学术界跳槽大戏！IF 13.2，工程化外泌体哐哐上大分，中山七院研究团队开发新型靶向递送系统逆转T-ALL的化疗耐药性~
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听说过工作“跳槽”，听过学术圈跳槽的吗？根据中科院最新分区表显示，环境领域和化工领域顶刊—《Chemical Engineering Journal》（中科院1区双Top，IF=13.2）从工程技术圈“跳槽"到了材料科学圈，还稳坐1区Top宝座！从应用生物材料到新型材料，一口气网罗化学工程7大领域，结合工程化外泌体方向，哐哐上大分！
《Chemical Engineering Journal》以年均 1W+发文量和81.59%的国人占比成为材料与环境领域的“高性价比之选”。
T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种侵袭性强、预后差的血液肿瘤，尤其对化疗耐药的患者生存率极低。尽管靶向治疗有所进展，但耐药性和骨髓药物递送效率低仍是临床难题。异甘草素（Isoliquiritigenin, ISL）作为一种天然黄酮类化合物，具有显著的抗肿瘤活性，但其溶解性差、靶向性不足限制了临床应用。外泌体因其天然靶向性和低免疫原性，成为药物递送的理想载体。
2025年2月，中山七院陈纯教授研究团队在期刊《Chemical Engineering Journal》发表论文“The trojan horse strategy in T-ALL therapy by engineering T-ALL-derived exosomes for targeted delivery of Isoliquiritigenin to the bone marrow to conquer Drug-Resistant T-ALL in PDX model”，创新性地利用T-ALL耐药细胞来源的外泌体装载ISL，构建“特洛伊木马”式纳米递送系统（Exo-ISL），旨在克服耐药并精准靶向骨髓病灶。
研究亮点
本研究提出新型“特洛伊木马”策略，以子之矛，攻子之盾，逆转急性T淋巴细胞白血病的化疗耐药性。
载体仿生：创新性“特洛伊木马”策略，利用癌细胞自身外泌体自体靶向性和骨髓归巢能力，实现精准递药；
药物协同：规避单一通路耐药，选择具有广谱抗耐药的异甘草素（ISL），证实ISL通过三管齐下发挥抗肿瘤作用；
双模型验证：采用CDX和PDX模型，模拟临床耐药T-ALL的复杂性，让结果更具临床参考价值，转化性强。
利用T-ALL耐药细胞自身分泌的外泌体作为载体，装载天然抗肿瘤药物异甘草素（ISL），构建了仿生“特洛伊木马”递药系统（Exo-ISL），显著提升了ISL的靶向性和疗效。这一策略为耐药白血病及其他实体瘤的纳米治疗提供了新范式。如果您也对这个方向感兴趣，欢迎右下角联系我们，24小时随时在线恭候大驾！
研究思路
Exo-ISL克服T-ALL耐药性的示意图。
1.载体构建：通过超速离心法从耐药T-ALL细胞（CEM-C1）中分离外泌体，超声加载ISL形成Exo-ISL。
2.特性表征：透射电镜（TEM）、纳米颗粒追踪分析（NTA）和Western blot验证Exo-ISL的形态、粒径及外泌体标志蛋白（CD63、TSG101）。
3.功能评估：
体外实验：CCK-8、流式细胞术检测Exo-ISL对耐药细胞的增殖抑制、凋亡诱导及ROS生成。
体内实验：建立细胞源性（CDX）和患者源性（PDX）小鼠模型，评估Exo-ISL的骨髓靶向性及治疗效果。
4.机制探索：RNA测序、彗星实验、γ-H2AX免疫荧光等揭示ISL通过自噬、DNA损伤及凋亡通路发挥作用的分子机制。
研究结果
1、ISL抗肿瘤药效评估
通过青藤碱与甘草酸的自组装作用开发出具有纳米结构的S-G水凝胶，该材料兼具热可逆性、长期稳定性、自修复性和可注射性等优异流变学特性。微观表征证实其三维网状结构，体外实验显示显著提升药物吸收效率，为中药活性成分的新型递送系统提供了环保、低成本的解决方案。
图1.ISL抑制耐药癌细胞的增值
2、Exo-ISL的制备及靶向药物功能评估
通过TEM、WB、NTA、Zeta电位等系统表征CEM-C1来源外泌体及其载药系统Exo-ISL的理化性质。药代动力学分析显示，外泌体递送系统使ISL的半衰期延长近4倍，显著提高了其体内稳定性与生物利用度。体外细胞摄取实验进一步揭示，Exo-ISL对同源T-ALL细胞（CEM-C1）具有高度特异性摄取能力，且该过程呈剂量和时间依赖性。这些结果不仅验证了工程化外泌体作为药物载体的可行性，更凸显了其在靶向递送方面的独特优势，为后续抗白血病研究奠定了重要基础。
图2.外泌体药物递送系统的表征
3、Exo-ISL的体外细胞毒性效应
通过细胞实验证实，Exo-ISL较游离ISL具有更强的抗肿瘤活性，其机制涉及：1）更显著的增殖抑制效应；2）更强的凋亡诱导能力；3）更显著的ROS水平提升。并且，外泌体载体本身不产生细胞毒性，但能显著增强ISL的生物学效应，这一发现为基于外泌体的药物递送系统提供了重要的实验依据。
图3.ISL和Exo-ISL抑制CEM-C1细胞增殖、诱导其凋亡并增加细胞内活性氧水平
4、PDX模型小鼠验证Exo-ISL的治疗效果
通过临床相关性更强的PDX模型验证了Exo-ISL的治疗效果。研究结果显示：1）Exo-ISL能显著降低多药耐药患者来源白血病细胞在PDX模型中的负荷；2）较游离ISL具有更强的抗白血病活性和生存获益；3）治疗剂量下未观察到明显器官毒性。这些发现不仅证实了Exo-ISL对临床耐药样本的有效性，更凸显了其潜在的临床转化价值，为克服T-ALL耐药性提供了新的治疗选择。
图4.Exo-ISL在PDX模型小鼠体内减轻白血病负荷
5、转录组+实验解析ISL和Exo-ISL的作用机制
通过转录组分析系统解析了ISL和Exo-ISL的作用机制。研究发现：1）不同于CPT的单一作用机制，ISL通过协同激活自噬、DNA损伤和凋亡通路杀伤耐药细胞；2）外泌体载体可显著增强ISL对自噬流（LC3-II/I比值提高）和DNA损伤（γ-H2AX表达增加）的诱导作用；3）PDX模型验证了Exo-ISL的多通路协同作用优势。这些发现不仅阐明了ISL克服耐药性的分子基础，更揭示了工程化外泌体在增强药物多靶点效应方面的独特价值，为联合靶向治疗策略的开发提供了理论依据。
图5.转录组分析ISL和Exo-ISL的作用机制
图6.体内和体外实验验证ISL和Exo-ISL的作用机制
文章小结
本研究首次利用T-ALL源性外泌体递送ISL，成功构建了兼具骨髓靶向性和缓释特性的“特洛伊木马”纳米系统。Exo-ISL通过诱导自噬、DNA损伤和凋亡，显著克服了T-ALL耐药性，且体内安全性良好。这一策略为白血病靶向治疗提供了新思路，未来需进一步优化载药效率并推动临床转化。
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