液-液相分离（LLPS）在7月频上“高楼”，生信预测+分子机制+药物干预，现在上车也不亏~

汇医助研

2025-07-21

7月还未满，喜讯盈满怀！

液-液相分离（Liquid–liquid phase separation，LLPS）作为细胞区室化的新兴调控机制，通过动态形成生物分子凝聚体参与生物体内转录调控、信号传导、应激响应、表观遗传重塑等多重生理活动。LLPS相关研究喜讯频出，才17号，单单本月就已经有49篇相关文章发表，其中一区文章占80%，结果不要太美好！

科研路顺不顺，找好方向先通一通。液-液相分离（LLPS）作为近年来生物医学领域的热点，仅癌症生物学中，就存在多维调控机制及治疗潜力，延伸到其他疾病方向，如神经退行性疾病（如ALS）、自身免疫病、心血管疾病等，也有多种可能！

1、液-液相分离+靶向药物疗法

2、液-液相分离+肿瘤微环境调控

3、液-液相分离+疾病转录调控

基于对液-液相分离（LLPS）的相关研究，思路可大致归纳为以下6点：

LLPS研究思路

筛选目标分子/蛋白；
在线工具IUPred2/PONDR预测关键蛋白具备液-液相分离（LLPS）；
中断相分离看调控转录机制；
体内/外LLPS观测；
化合物筛选发现抑制剂；
药物干预体内外功能验证。

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下面这篇12.8分的文章，干湿结合，通过多组学与实验验证，阐明了WDR3相分离在骨肉瘤中的关键作用，为LLPS驱动的肿瘤治疗提供了重要依据。发文不要太丝滑~

2025年7月11日，中国医科大学研究团队在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表了题为WDR3 undergoes phase separation to mediate the therapeutic mechanism of Nilotinib against osteosarcoma的研究论文。研究采用生物信息学方法筛选具有骨肉瘤预后价值的LLPS相关生物标志物，并探究其与免疫景观和药物敏感性的关联。

研究思路解析

1、生物信息学筛选

•数据来源：整合GEO和TARGET数据库的骨肉瘤患者转录组数据（124例），结合正常样本对比，筛选差异表达基因（DEGs）与LLPS相关基因的交集（473个基因）。

•预后模型：通过Cox回归和LASSO分析，确定5个关键基因（ANXA10、MYC、TIMM8A、WASF3、WDR3），构建风险评分模型，验证其预测效能（AUC > 0.7）。

2、分子机制验证

•WDR3的功能：①表达验证：qPCR/WB证实WDR3在骨肉瘤细胞（U2-OS、HOS、MG-63）中高表达。 ②功能实验：敲低WDR3抑制细胞增殖、迁移和侵袭（体外），并减小小鼠移植瘤体积（体内）。

•LLPS特性：①液滴形成：重组WDR3蛋白在低盐/高浓度下形成液滴，荧光恢复实验（FRAP）证实其液态行为。 ②IDR突变：预测WDR3的固有无序区（IDR），突变其关键区域（如231–257位氨基酸）破坏液滴形成，而融合hnRNPA1的IDR可挽救相分离能力。

3、药物机制

•分子对接：WDR3与尼洛替尼结合能最低（-9.3 kcal/mol），形成稳定复合物（氢键、疏水作用）。

•治疗效应：尼洛替尼处理抑制WDR3的mRNA/蛋白表达，减少LLPS凝聚体形成，从而抑制骨肉瘤进展（体外和体内）。

尼洛替尼治疗骨肉瘤转移中 WDR3 相分离介导作用。

研究结果

生物信息学分析筛选出5个具有骨肉瘤预后预测价值的LLPS相关生物标志物。这些预后基因与免疫细胞浸润、肿瘤免疫逃逸及药物敏感性显著相关。其中，WDR3作为骨肉瘤预后风险因子，在分子对接模型中与尼洛替尼呈现稳定结合。在转染的U2-OS细胞和异种移植小鼠模型中，WDR3下调显著抑制骨肉瘤恶性进展。更重要的是，WDR3可在U2-OS细胞内形成液滴结构，其凝聚体在荧光漂白后表现出典型的液态行为恢复特性。IDR突变会损害WDR3的相分离能力，而融合hnRNAP1的IDR可挽救WDR3突变导致的相分离异常。此外，尼洛替尼治疗在体内外均能改善骨肉瘤进展，同时抑制WDR3相分离凝聚体的形成。

WDR3在OS细胞中表现出具有液态行为的相分离凝聚体。

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