中医药研究特大喜讯！海军军医大学张卫东团队斩获40.8分Nature大子刊，令人瞩目！
研究中医药的小伙伴都知道，想发一篇国际顶刊文章难度有多高。毕竟当前生物学/医学的主流研究特点，都是重分析、重实证的思维角度出发。而中医药传统中的整体思维、阴阳平衡理论，则不被西方主流所接受，自然难以登顶国外的TOP期刊了，甚至有期刊明确拒绝中医药类文章。
为此，国内的中医药研究者也在用实际行动，驳斥“伪科学”的谬论，用“魔法”来打败“魔法”，应现代研究方法，慢慢推进“中医药现代化”，使中医药研究逐渐打破壁垒，走向国际！
近期，海军军医大学张卫东等多团队的研究成果让人耳目一新，“Astragaloside IV derivative HHQ16 ameliorates infarctioninduced hypertrophy and heart failure through degradation of lncRNA4012/9456”被发表在40.8分Nature大子刊“Signal Transduction and Targeted Therapy”上。来，我们一起学习下本文有哪些优点吧！
1，整体思路设计的逻辑依然是中医药研究中最常用的“确认临床效果—筛选药物靶点—深入机制研究的过程”。毕竟中医药已经临床实践了数千年，所以积攒了大量的、已确认疗效的药物处方，这也是中医药研究者的资源宝库。（小伙伴们不要再暴殄天物了，大量的临床可用，且证实有效的药方，就是我们的研究工作者**的底气了）
2，从机制层面，作者选择了lncRNA这条路线并且证实是成功的。实际上，对药物的机制研究可以从多个角度阐述，比如做mRNA/miRNA/lncRNA/circRNA等，当前lncRNA和circRNA突破创新性做到临床转化是个难点，但可以继续关注（作者发现了新的lncRNA，为医学领域的研究打开了新的大门！）。
3，实验设计完善，逻辑充分。作者的实验从动物模型到人体，从体外到体内，从测序到分子机制实验，设计非常充分，也是我们参考的一个方面。
这些研究为临床治疗的策略，提供了一些新的思路。对于中西医理论结合、中医药产业创新发展、中医药国际化具有里程碑式的意义。研究中医药领域的小伙伴，想要进军国际顶刊的，不要错过这个中医药新方向哦！
题目：黄芪甲苷 IV 衍生物 HHQ16 通过降解 lncRNA4012/9456 改善梗塞引起的肥大和心力衰竭
杂志： Signal Transduction and Targeted Therapy
IF：40.8
见刊：2023年10月
心肌梗死(MI)后心室重构是心力衰竭(HF)最常见的原因。黄芪及其主要有效成分黄芪甲苷IV具有改善HF的功效，但是作用机制尚不清楚。在本研究中，作者筛选出黄芪甲苷的衍生物HHQ16，并探究其靶向调节机制。
主要结果
1、新型小分子HHQ16可显著改善HF小鼠的心脏功能
作者基于黄芪甲苷IV，开发了新衍生物HHQ16。研究发现，HHQ16显著改善了左冠状动脉结扎诱发的心脏病变小鼠的心脏功能，包括提高射血分数和缩短分数，减少心脏尺寸和重量，并通过减少细胞体积和纤维化逆转心脏肥大，以及改善线粒体形态，显示出治疗心脏功能恶化和结构重塑的潜力（图1）。
图1 新分子HHQ16显著改善心功能，逆转心衰小鼠心肌重构。
2、HHQ16直接作用于心肌细胞产生抗肥厚作用
研究揭示了HHQ16对心力衰竭(HF)的分子机制。通过RNA测序，发现HHQ16主要影响与心肌病相关的基因表达，包括β-Mhc、Anp和Bnp。HHQ16能逆转左冠状动脉结扎诱导的心肌肥厚标志物的增加，并在体外实验中抑制心肌细胞体积扩张。这些发现表明HHQ16可能通过调节心肌细胞大小，改善心脏重构和心功能（图2）。
图2 HHQ16通过直接作用于心肌细胞抑制心肌肥厚。
3、HHQ16通过显著抑制lnc9456发挥作用
通过lncRNA测序，作者发现HHQ16能调节35个心脏肥厚相关lncRNA表达，特别是HHQ16能显著抑制lnc9456，这可能解释其抑制心肌肥厚和心力衰竭的作用机制（图3）。
图3 HHQ16的作用与对lnc9456的强烈抑制有关。
4、Lnc9456对心肌细胞肥大至关重要
作者的实验表明，在正常心脏中，lnc9456几乎不表达，但心脏肥大的体内和体外模型中，其表达显著升高。实验通过重组腺病毒在心肌细胞中过表达lnc9456，观察到细胞肥大和肥厚标志物表达显著增加，而lnc9456的沉默则能逆转ISO + PE诱导的心肌细胞肥厚。这些结果表明lnc9456是心肌细胞肥厚的关键驱动因素，其在神经激素激活的心肌肥厚过程中发挥核心作用（图4）。
图4 Lnc9456对心肌细胞肥大至关重要。
5、Lnc9456与G3BP2相互作用，促进NF-κB信号通路
研究者通过catRAPID技术揭示了lnc9456通过与G3BP2蛋白相互作用影响心肌细胞肥厚的机制。发现lnc9456表达变化与G3BP2蛋白水平密切相关，且lnc9456过表达增强了G3BP2与IκBα的结合，促进了NF-κB p65的核聚集，激活了肥厚基因的表达。这表明lnc9456-G3BP2相互作用在心肌肥厚的病理过程中发挥关键作用，为治疗提供了新的靶点（图5）。
图5 Lnc9456与G3BP2相互作用，促进NF-κB信号通路。
6、人类同源物lnc4012是HHQ16的真正靶点
研究者鉴定了lnc9456在人类心脏中的同源物lnc4012，并证实HHQ16能靶向这一分子，并促进其降解。在人心肌细胞和iPSC-CMs中，HHQ16降低了病理性肥厚诱导的lnc4012表达，这进一步验证了HHQ16在逆转心肌肥厚和心力衰竭中的潜在作用（图6）。
图6 人类同源物lnc4012是HHQ16的真正靶点。
文章小结
本研究为中医药研究的典范和模版，都是基于确认临床效果—筛选药物靶点—深入机制研究的过程，并且在这个过程中，基于非编码RNA的思路，将研究更深入。同时，由于大部分的非编码RNA，不具有物种间的保守型，因此，本研究从小鼠和人体中同时筛选出靶标lncRNA，严谨规范。
另一方面，本研究也是基于现代生物/医学的研究角度，重实验，重因果，而不是从中医辨证理论角度出发，将中医药走出国门、走向国际的又一代表性研究！所以，各位中医药领域的研究小伙伴，也可以跟住大佬的脚步，再结合生物信息学分析，做出自己的创新性研究。